Quando l'inibizione è un'alleata

“La paura mi inibisce”, questo è ciò che ci capita di pensare quando ci sentiamo bloccati o ostacolati nello svolgere un'attività che percepiamo come pericolosa o dannosa. Nel mondo della farmacologia, l'inibizione diventa invece un'alleata e addirittura la si va a cercare e “provocare” quando è importante per bloccare o ostacolare processi che si traducono in una patologia.

Tanti studi basati su questo principio vengono svolti nei laboratori del Cnr, alcuni dei quali trovano applicazione nell'ambito della ricerca contro i tumori come ci spiegano Elena Levantini dell'Istituto di tecnologie biomediche (Itb) e Antonio Musio dell'Istituto di ricerca genetica e biomedica (Irgb) oppure contro la degenerazione muscolare come rivela lo studio condotto da Chiara Mozzetta, dell'Istituto di biologia e patologia molecolari (Ibpm).

Elena Levantini ha diretto uno studio su un nuovo farmaco capace di diminuire la crescita tumorale in studi preclinici condotti in laboratorio, sul modello murino con tumore al polmone del sottotipo molecolare K-RAS mutato. “In particolare, abbiamo contrastato l'evolversi del tumore polmonare utilizzando un nuovo farmaco che inibisce l'attività dell'oncogene BMI1 e che, attualmente, è in fase di sperimentazione clinica negli Stati Uniti”, afferma Levantini. Sono stati identificati e comparati differenti sottotipi di cellule tumorali, sia nel modello sperimentale utilizzato nello studio, che in neoplasie polmonari prelevate dai pazienti, evidenziando importanti sottopopolazioni cellulari conservate fra l'uomo e il modello murino. “Avendo identificato una specifica popolazione di cellule tumorali conservata nelle due specie e presente solamente in tumori positivi all'oncogene mutato K-RAS, non in cellule sane del polmone, abbiamo sperimentato nel modello murino una terapia mirata a eliminare le cellule tumorali”, spiega la ricercatrice del Cnr-Itb. “Si tratta di un passo importante, dato che, al fine di migliorare la sopravvivenza dei pazienti, è necessario identificare i network molecolari coinvolti nella tumorigenesi e produrre nuovi farmaci diretti contro tali bersagli molecolari (la cosiddetta terapia molecolare o personalizzata). Detto in altri termini, piuttosto che ricorrere alla chemioterapia generalizzata, che non va contro uno specifico gene, andiamo a trattare questo sottotipo di cellule tumorali con un farmaco mirato”.

Antonio Musio ha studiato l'efficacia di 3.009 composti chimici, di cui 2.399 approvati dalla Food and Drug Administration, nell'inibire la crescita delle cellule tumorali con mutazioni nei geni che codificano per il complesso proteico noto come coesina, che contribuisce a una corretta divisione cellulare, all'organizzazione tridimensionale del nucleo e alla regolazione dell'espressione genica. “Quando la coesina non funziona correttamente, la cellula si destabilizza, cresce in maniera incontrollata e si trasforma in tumorale”, chiarisce Musio. “Tuttavia, i molteplici ruoli del complesso proteico offrono anche l'opportunità di inibire la crescita delle cellule tumorali interferendo con le vie biochimiche che dipendono dalla funzione della coesina stessa”. Dallo screening, sono stati selezionati 206 composti e particolarmente interessante si è rivelato il composto LY2090314: “Tale composto inibisce il gene GSK3 e attiva la via biochimica di una famiglia di glicoproteine (Wnt), determinando un'efficace riduzione della crescita cellulare”, aggiunge il ricercatore. Il processo è stato dimostrato sia in cellule tumorali umane in coltura sia in un animale di laboratorio, lo zebrafish. “Siamo impegnati da anni a comprendere il ruolo della coesina nello sviluppo tumorale e i risultati della ricerca aprono nuove prospettive per la cura delle neoplasie”, conclude Musio.

Lo studio condotto da Chiara Mozzetta rivela, invece, come cambiare l'identità di una popolazione di cellule muscolari (FAP) possa promuovere la rigenerazione dei muscoli distrofici passando attraverso l'inibizione degli enzimi G9a e GLP. Le FAP, in condizioni fisiologiche contribuiscono alla rigenerazione del muscolo, ma nei tessuti affetti da distrofia muscolare di Duchenne, danno origine a un infiltrato adiposo e fibrotico che rimpiazza progressivamente il tessuto muscolare causandone la degenerazione. “In questo lavoro, abbiamo capito come riconvertire le FAP in cellule in grado di partecipare alla rigenerazione muscolare, piuttosto che alla degenerazione”, afferma Mozzetta. Lo studio ha rivelato che i geni responsabili dell'acquisizione della capacità di formare nuovo tessuto muscolare sono confinati alla periferia del nucleo delle FAP, dove vengono relegate quelle porzioni del genoma che non sono utilizzate dalle cellule. “La proteina Prdm16 gioca un ruolo cruciale nel bloccare le regioni di Dna codificanti il potenziale muscolare delle FAP alla periferia nucleare, reclutando su di esse gli enzimi G9a e GLP per mantenerle silenti”, specifica l'esperta. “Abbiamo provato quindi a sbloccare queste regioni utilizzando un approccio farmacologico volto ad inibire G9a/GLP, riuscendo a dimostrare che togliendo questo 'freno' molecolare questi geni possono essere rilocalizzati dalla periferia verso una parte più attiva del nucleo, sbloccando la capacità delle FAP di formare tessuto muscolare”. La ricerca potrebbe portare a un nuovo approccio farmacologico per alcune patologie, come la distrofia muscolare di Duchenne.

Fonte: Mozzetta Chiara, Istituto di biologia e patologia molecolari , email chiara.mozzetta@uniroma1.it - Elena Levantini, Istituto di tecnologie biomediche, Pisa , email elena.levantini@itb.cnr.it - Antonio Musio, Istituto di ricerca genetica e biomedicina del Cnr , email antonio.musio@irgb.cnr.it -