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CNR: Alamanacco della Scienza

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N. 20 - 4 nov 2020
ISSN 2037-4801

Focus - Scienziati dimenticati o sottovalutati  

Salute

Dietro le quinte del Dna

Il Dna è il simbolo del progresso scientifico avvenuto nella seconda metà del XX secolo per gli importanti traguardi raggiunti nella genetica molecolare, come il successo dello “Human Genome Project”, la tanto discussa clonazione della pecora Dolly e i tentativi pioneristici dell'editing genomico. Vent'anni dopo, la genetica molecolare entra in scena con il recente premio Nobel per la chimica assegnato a Emmanuelle Charpentier e Jennifer A. Doudna per “aver sviluppato un metodo di editing del genoma”, il Crispr-Cas9. Risultati resi possibili dall'enorme patrimonio di conoscenze teoriche e sperimentali costruite ben prima di quella che viene considerata “la scoperta del XX secolo”: la determinazione della struttura a doppia elica avvenuta nel 1953 e che nove anni dopo valse il Nobel per la medicina a James Watson, Francis Crick e Maurice Wilkins.

Già verso la fine dell'800 gli scienziati iniziarono a intuire le basi molecolari della vita, oggetto di studio non solo di biologi e biochimici ma anche di fisici, chimici teorici, citologi (oltre che di un numero non trascurabile di dottorandi). “Il Dna venne isolato nel 1869 da un chimico svizzero, Friedrich Miescher, senza che nessuno all'epoca ne apprezzasse l'importanza, malgrado fossero gli anni in cui Darwin pubblicava la sua teoria dell'evoluzione e Mendel le sue leggi dell'ereditarietà, che sono alla base di tutta la genetica”, spiega Paolo Vezzoni dell'Istituto di ricerca genetica e biomedica (Irgb) del Cnr.

Prendendo come punto di partenza temporale il Nobel a Watson, Crick e Wilkins del 1962, possiamo tracciare un breve viaggio a ritroso nel tempo, per scoprire alcuni dei volti meno noti che hanno partecipato alla “corsa al Dna”, contribuendo in maniera importante allo sviluppo delle scienze della vita così come le conosciamo oggi. Ed è una donna, Rosalind Franklin, la prima scienziata di questa serie: il lavoro della cristallografa è stato solo di recente riconosciuto come fondamentale per la scoperta della struttura a doppia elica. Franklin pubblicò l'ipotesi di struttura “Molecular configuration in sodium thymonucleate” assieme al suo dottorando Raymond Gosling su Nature il 25 aprile 1953, scrivendo però che “al momento i raggi-X non costituiscono la prova diretta che la struttura sia a elica ma sulla base di altre considerazioni discusse nel lavoro l'esistenza di una struttura elicolidale è altamente probabile”. Sullo stesso numero di Nature, Watson e Crick pubblicarono “Molecular Structure of Nucleic Acids: a Structure for Deoxyribose Nucleic Acid”, ispirati dall'iconico pattern di diffrazione X della doppia elica impressionato sulla famosa “foto 51”, acquisita da Gosling e mostrata loro da Maurice Wilkins, terzo premiato nonché collega di Franklin. Sfortunatamente Rosalind Franklin morì a soli 37 per un cancro alle ovaie nel 1958, quattro anni prima che l'Accademia reale delle scienze svedese assegnasse il Nobel per la doppia elica del Dna.

Tuttavia nel 1938, quasi 20 anni prima, il fisico William Astbury pubblicò sempre su Nature, assieme alla dottoranda Florence Bell, la prima foto ai raggi-X di fibre di Dna nel lavoro “X-Ray Study of Thymonucleic Acid”. Il pattern, però, era di difficile interpretazione, poiché misurato su una miscela di diverse conformazioni del Dna (a-Dna e b-Dna) di cui i ricercatori erano chiaramente ignari, la qualità dei dati era inoltre scarsa.

Nel 1951 un altro studente di dottorato di Astbury, Elwyn Beighton, acquisì dei dati di diffrazione X del Dna simili a quelli della foto 51 di Franklin: il suo supervisore non fu in grado di risolverne correttamente la struttura, per cui la foto non fu mai pubblicata. “Non si sa cosa abbia pensato Astbury di quella foto che non pubblicò mai, ma forse per la sua corretta interpretazione era necessario ipotizzare che il Dna fosse un'elica, cosa che, senza alcun solido motivo, era notoriamente una fissazione per Watson e Crick”, continua Vezzoni. Nonostante ciò, Astbury contribuì enormemente allo sviluppo della biochimica e della biocristallografia: grazie ai suoi studi sulla struttura ai raggi X delle fibre naturali come la lana “X-Ray Studies of Protein Structure” (Nature, anno 1936) è stato possibile risolvere la struttura secondaria delle proteine nelle conformazioni ad α elica o β-sheets per poi scoprire che la funzione di una proteina è determinata dalla sua struttura tridimensionale. Il lavoro è stato ripreso da Linus Pauling, noto più per i suoi lavori sul legame chimico che per gli studi sui sistemi biologici. Precursore della moderna genetica molecolare, nel lavoro pubblicato nel 1949 su Science, “Sickle Cell Anemia, a Molecular Disease”, Pauling attribuì l'anemia falciforme a un difetto genetico che modificava la forma dell'emoglobina, introducendo per la prima volta il concetto di “malattia molecolare”. “Pauling aveva eseguito i suoi studi a livello di proteina, senza sapere quale fosse la base genetica dell'alterazione, in un periodo in cui ancora si discuteva se i geni fossero fatti di proteina o di acidi nucleici” precisa il ricercatore del Cnr-Irgb. “Solamente nel 1944 Oswald Avery dimostrò sperimentalmente che il Dna e non le proteine erano i portatori dell'ereditarietà: questo esperimento, anche se all'epoca non accettato da tutti, fu tuttavia fondamentale per porre il Dna al centro dell'attenzione dei genetisti”.

Pauling non era il solo ad aver subito il fascino della biologia: Erwin Schroedinger nel 1944 pubblicò i proceeding di un ciclo di conferenze da lui tenute con l'accattivante titolo “What is life? The Physical Aspect of the Living Cell- Mind and Matter” per introdurre alcuni degli aspetti più importanti della storia della biologia. Schroedinger fu tra i primi a formulare un concetto, seppur embrionale, secondo cui le molecole responsabili della trasmissione ereditaria devono contenere un “codice genetico” che determinerà lo sviluppo e il “funzionamento” degli individui. Un'opera che ispirerà gli stessi Watson, Crick e Wilkins dieci anni dopo.

Anche il chimico teorico Leslie Orgel, noto agli studenti di chimica per i diagrammi di Orgel nella teoria del campo dei leganti, si occupò negli anni '50 degli aspetti chimici nei sistemi viventi, della relazione fra geni, Dna e codifica delle proteine. Come riportato nell'interessante “obituary” pubblicato su Nature dopo la morte dello scienziato avvenuta nel 2007, Orgel era membro del cosiddetto “Rna Tie Club”, un'associazione informale di accademici che voleva risolvere la questione fra la sequenza di un gene e quella delle proteine corrispondenti. Fu il primo a dimostrare sperimentalmente che la sintesi di filamenti di Rna può avvenire senza l'ausilio di enzimi, partendo da un sistema puramente “chimico”.

A porre le fondamenta della biologia molecolare e della genetica furono scienziati come il chimico Walter Jones e il citologo Walther Flemming. Jones contribuì all'identificazione della molecola di Dna e alle basi chimiche della fisiologia: nel 1914 pubblicò l'opera “Nucleic acids: Their chemical properties and physiological conduct”, identificando la natura chimica dei nucleotidi componenti il Dna e Rna, la loro reattività e il ruolo nella fisiologia umana e animale. Flemming, il padre della mitosi, osservò nel 1878 che durante la divisione cellulare il nucleo si comportava in maniera anomala per la presenza di una sostanza fibrosa che chiamò cromatina, la quale si compattava in filamenti visibili che si coloravano in presenza di marcatori prima della fissione, i cromosomi.

“Nell'uomo sei miliardi di nucleotidi compattati al momento della mitosi in queste strutture che all'inizio del Novecento vennero riconosciute come sede dell'informazione genetica. Oggi sappiamo che nelle cellule eucariote il Dna è avvolto da proteine istoniche e non istoniche che servono a regolare la sua attivazione oppure a rendere un gene silenzioso e che questo fenomeno sta alla base del differenziamento nei vari tipi cellulari. Infine, non può essere dimenticato il contributo di Erwin Chargaff, che stabilì la regola che porta il suo nome: in qualsiasi Dna si esamini, vi erano tante timine quante adenine e tante citosine quante guanine, anche se le relative proporzioni potevano variare da un organismo a un altro. Fu questo rilievo che fece capire a Watson e Crick che il loro modello doveva essere giusto, perché spiegava il motivo della regola di Chargaff”.

Alessia Famengo

Fonte: Paolo Vezzoni, Istituto di ricerca genetica e biomedica, tel. 02/82245158 , email paolo.vezzoni@irgb.cnr.it -